Nació en la ciudad de Quezaltenango, el 17 de enero de 1845. Era hijo del general José María Barillas, y de Ponciana Bercián.

      El 5 de abril de 1885, la Asamblea Nacional, aceptó la renuncia presentada por Alejandro M. Sinibaldi, y declara que Manuel Lisandro Barillas tome posesión del cargo. Cuando se realizaba el entierro del General Justo Rufino Barrios en el Cementerio General, llegó Manuel Lisandro Barillas, y se dirigió al Ministro de la Defensa, Martín Barrundia, diciendo: "Vengo a tomar posesión de la presidencia por mandato de la ley, vienen conmigo 5,000 hombres, prepáreles rancho y cuartel.", inmediatamente se dirigió al Palacio Presidencial solo, pues era falso lo de los 5,000 hombres.

      El gobierno de Manuel Lisandro Barillas fue una serie de desaciertos y abusos, dió golpe de estado cuando tenía la obligación de convocar a elecciones. La guerra llamada De los Totopostes, fue propiciada por Barillas, la que puso en ridículo a Guatemala.

      Emigró a México donde fue asesinado en la calle El Seminario, al lado izquierdo de la Catedral de la ciudad de México, llamada hoy Avenida Guatemala.